放射防护剂4

放射防护剂

它发生在细胞分裂时;二是分裂间期死亡，与细胞分裂 无关。分裂间期死亡通常发生于照射剂量很大(一般> ZOOGy)时，它可能与细胞膜通透性改变、三磷酸腺昔 ATP合成抑制和细胞核的破坏有关。增殖死亡通常发生 于低剂量(例如<10Gy)照射，由于细胞某些代谢和功 能的改变，导致细胞增殖的障碍，使细胞在进行分裂时 死亡。其中主要的因素是染色体畸变. 哺乳动物细胞的放射敏感性在细胞周期的不同阶段 有所不同。一般而言，在有丝分裂过程中、有丝分裂前 的瞬间和分裂刚结束之后，其放射敏感性最高。另外，细 胞的放射敏感性还受射线剂量率和分次照射的影响。当 照射总剂量不变，但将剂量率降到足够低的程度后，就 出现许多损伤效应明显减轻的现象。在照射总剂量不变， 将一次照射改为分次照射时也有类似的情况.这一现象 的解释是在照射过程中同时出现修复(r epa状)或恢复 (r eCovery)过程，包括DNA的修复。在低剂量率照射或 间隔时间够长的分次照射时，与核酸修复有关的核酸酶 能帮助细胞从亚致死剂量甚至致死剂量照射中恢复。因 此，核酸酶也可以被认为是重要的辐射靶子。 2·3.整体水平的损伤 按照细胞分裂的速度，可以将组织分为三类:(l)稳 定态组织，例如成人的神经和肌肉组织。(2)增殖态组 织，例如肝和肾。(3)更新态组织，例如骨髓、胸腺、脾 脏和肠隐窝细胞。全身照射剂量为1一10Gy时，最敏感 的组织首先出现损伤，主要是骨髓和淋巴组织，可以于 照射后1周至30d之间出现死亡，称为造血型放射病。死 亡原因通常为出血、感染、贫血等。当照射剂量为10一 20Gy时，肠隐窝细胞的更新受抑制，在照射后3一甸，亦 即造血型死亡及其症状出现之前，出现胃肠型死亡。在 此期间，肠隐窝细胞被破坏，发生致命的体内电解质和 水分的丧失，这便是肠型放射病。如果照射剂量达50Gy 以上，较为稳定的中枢神经系统细胞的功能也出现明显 的改变，可于照射后24h内甚至照射当时出现死亡，这便 是神经型放射病。 变化的照射剂量之比。 4.主要的放射防护剂 4.1.含硫化合物 4.1.1.硫醉类 3.放射防护剂的评价 评价放射防护剂时应考虑:射线种类和照射剂量、实 验动物或其他材料、观察指标、给药剂量或浓度、给药 时间、给药途径、数据的统计学分析处理等。动物的死 亡率及其辐射损伤的检查是判断药效的常用指标，后者 通常与死亡率相一致。在死亡率实验中，由于统计分析 要求动物数量较多，因此常首先用小鼠。另外也可以用 离体的培养细胞或化学模型作为实验材料。 实验时应首先测定药物的毒性以便确定药物的使用 剂量。最好能测定药物的半数致死量LDS。，或者最大耐 受量MTD.毒性试验的观察期视药物毒性作用时间的长 短而异，可长达2周。药物剂量一般用LDS。的1/3或 MTD的1/2。照射剂量在存活率实验中一般用3叱内使 对照组动物全部死亡或接近全部死亡的剂量。对于大多 数哺乳动物，此剂量为5~10Gy。对照组动物给予同等体 积的溶剂或介质，并与给药组动物同时照射。 给药时间应视药物的吸收情况、可能的作用机制和 其它影响因素而定。药物的吸收情况可由毒性试验时毒 性症状的出现和持续时间得到初步了解。对于小鼠照射 前的给药时间一般为:腹腔注射10一3omin;经口灌服30 ~60m加。但不同药物最有效的给药时间可能不同。例如 下列药物加药后对离体细胞出现辐射防护作用的时间分 别为:2一琉塞乙胺MEA[60一23一1]为1 omin;而其硫代 磷酸盐衍生物wR2721[20537一88一6」的游离硫醉形式则 为加药后约100min，wR2721本身所需的时间更长。 药物保护作用的大小，通常用存活率或剂量减低系 数DRF(dose一reduction factor)表示。剂量减低系数又称 剂量修饰系数DMF(d二一modifieation factor)。存活率通 常用以表示初步评价的药物，DRF或DMF通常用于进 一步的研究，例如比较不同药物作用的大小。 DRF或DMF的定义是:在给药组和对照组中产生 同等生物效应所需照射剂量之比。所谓生物效应可以是 实验动物的死亡率或其它指标，如脾脏造血灶计数图。因 而DRF可为给药组LDs。与对照组LD50之比。如果是用其 它指标，则DRF为所测定的使给药组和对照组产生同等 这类化合物多数是照射前使用的有效的预防药物。 其典型的化学结构有三个要素:(1)含有硫醇基团，即 琉基(一sH)，可以是游离的琉基或潜伏化的琉基。(2) 含有使化合物呈碱性的氨基(一NHZ)。(3)在琉基和氨 基之间，由2~3个碳原子形成的直链烷基将琉基和氨基 隔开;如NH:一(CHZ)卜3一SH，当碳原子超过3个时，该 化合物常丧失其放射防护活性。 (l)半胧氨酸半胧氨酸「4371一52一2〕，结构式 HSCHZcHcooH，是一种天然存在的氨基酸，是较早研 击H 究的一种氨基硫醉类化合物闭。 半胧氨酸给小鼠或大鼠静脉注射或腹腔注射都有辐 射防护作用，在200~1200mg/kg的范围内，其防护作用 与剂量成正比。例如静脉注射半胧氨酸1000mg/kg，可保 护受致死量照射小鼠的50%。照射前smin给予半胧氨 酸175一575ms/ks，可保护受SGyx射线照射大鼠的75 ~89%，而对照组只存活19%。如照射前lh给药同样有 效。半胧氨酸的剂量减低系数对小鼠约为1.7，对大鼠为 1.5左右。半胧氨酸还可使因照射引起的人骨髓细胞染 色体损伤减少58%。 半胧氨酸的一些淡酸酷对大鼠亦有保护作用阁，如 表l所示。 表l半脱氮酸援酸亩对大民的保护作用 ┌──────────┬─────────┬───┐ │放射防护剂 │CAs登录号 │存活率│ │ │ │ % │ ├──────────┼─────────┼───┤ │半肤氨酸甲醋盐酸盐 │〔2485一62一3〕 │70 │ │半脱氨酸乙醋盐酸盐 │[3411一58一3〕 │55 │ │半脱氨酸丙醋盐酸盐 │[60654一26一4」 │100 │ │半胧氨酸异丙酷盐酸盐│〔73255一绪9一9」 │40 │ │半胧氨酸异丁醋盐酸盐│E81643一70一1〕 │100 │ │半胧氮酸异戊醋盐酸盐│[826一s一71一1〕 │70 │ └──────────┴─────────┴───┘ 谷肤甘肤【70一18一8〕是含有半胧氨酸的三肤，有中 等的防护作用[e]，其结构式为: CHZC00H } HSCHZCHCO卜H H咤X)CCHCHZCHZCONH NHZ 半肤氨酸和芦丁的反应产物芦丁基一2‘一亚甲基半胧 氨酸能减轻受x射线照射动物血清蛋白的变化。 半胧氨酸的氧化型即胧氨酸及其二乙醋、半胧氨酸 的氨基(NHZ一)和琉基(HS一)位置互换得到的异半胧 氨酸、可以看作是半胧氨酸衍生物的甲硫氨酸，对照射 动物存活率都没有显著作用，但甲硫氨酸能促进照射后 DNA合成的恢复。 (2)半胧胺即2一琉基乙胺〔60一23一l〕，结构式为 H粼CHZCH:sH。又称MEA、2一氨基乙烷硫醇，是半胧氨 酸的脱竣基产物。其生理活性大于半胧氨酸，放射防护 作用也比半胧氨酸高川。在放射防护剂的发展史上，它是 继半胧氨酸后又一个重要的化合物。 半胧胺游离碱的熔点为97~98.5℃，高于它的盐酸 盐〔156一67一0」(70~7lC)，因此它可能是以两性离子形 式H3N+CHZCH多一存在(见硫醉)。它易被空气氧化成它 的二硫化物，而半胧胺的盐酸盐则不像其游离碱易被空 气氧化，较便于保存和使用。 因半胧胺盐酸盐的结构简单，故是研究得最多的放 射防护剂之一，不仅可利用它来作为设计其它防护剂的 模式，还可用它来标定其它防护剂的活度。 半胧胺能提高照射小鼠的存活率，并且对骨髓、胃 肠道、精子、胎儿的放射损伤都有保护作用，可防护雌 性小鼠的放射不育症。其最有效防护时间对小鼠是在照 射前10min给药，对大鼠是在照射前45而n给药。怀孕大 鼠照射前给予半胧胺，可使后代较少出现四肢畸形、步 态异常和智能低下。半胧胺对于分次照射，例如SGy分 4次照射，每次间隔7d的防护作用，比对SGy一次照射 小鼠的防护作用要小。如果照射间隔为30d，至少对3次 重复致死量照射有保护作用。在饮水中给药，对受慢性 照射的小鼠无效。 半胧胺有各种形式的盐。有报道称9.OGy照射动物 存活率由酒石酸盐〔18594一39一3」的23写提高到水杨酸 盐仁81643一73一4」的61%。另有报道称氢澳酸盐仁42954- 15一4」、抗坏血酸盐[16032一82一6〕，烟酸盐[81643一72- 3〕比盐酸盐仁1 56一67一0〕效果好且毒性较小。而兰磷酸 腺普盐对受高剂量短时间或低剂量长时间照射的小鼠都 有效，毒性也比半胧胺盐酸盐小。 半胧胺的放射防护机制可能是清除自由基、形成混 合二硫化物、引起缺氧、防止辐射引起的交联和DNA断 裂。 (3)其它琉基烷胺衍生物其它琉基烷胺衍生物包 括琉基丙胺及其它同系物、氨基或琉基与脂环连接的衍 生物、烷基或酞基取代氨基的衍生物、半脱胺的导烷基 或s酞基衍生物、半脱胺与经基乙酸缩合衍生物等。具 体如表2所示。 3一琉基丙胺的放射防护作用强于半胧胺(按摩尔单 位计)。2一氨基丙硫醉和l一氨基一2一琉基丙烷也有良好的 防护作用。用2一氨基丙硫醇17枷g/kg可保护照射小鼠 的20%。用1一氨基一2一硫基丙烷300mg/比可保护照射小 鼠的60%。 当氨基和琉基之间的碳原子数目超过3时，此衍生 物失去放射防护作用。半胧胺的两个以上的碳原子被烷 基等基团取代，或其碳链上的氢被苯环取代所形成的衍 生物，其放射防护作用都大幅度下降，仅青霉胺于照射 前lh给药有防护作用。D卜反式2一氨基环己烷硫醉是良 好的防护剂，顺式和反式的氨基环丁烷硫醉衍生物也有 相当大的抗放射活性。 烷基取代氨基的衍生物虽有一些防护效果，但均不 及半胧胺，而且毒性较大，仅半脱胺一N--乙酸具有良好的 放射防护作用。在酞墓取代衍生物中，苹乙酞基和N一葡 糖酞基衍生物有放射防护作用，而N，s-二乙酥半耽胺只 有轻微的防护作用。2一琉基乙眯及其二硫化物具有良好 的放射防护作用，在给小鼠照射x射线gGy之前注射于 腹腔或口服，可提高存活率50写。 半胧胺的%26烷基衍生物为硫醚，硫醚一般有轻度的 防护作用，但其稳定性较好。其中s一甲基〔18542一42一2〕、 S一苯基〔2014一75一7]、S一苯并咪哇基[7635一88一3〕、S-苯 并唾哇基[6 0372一30一7〕、%26糠基[81643一7孚6〕等衍生 物具有与半胧胺相当的抗放射活性。S一乙酷半耽胺 〔6197一31一5〕有一些放射防护作用，用400m翻kg可保护 照射小鼠60%，但s-苯甲酞半胧胺和%262一氨荃异丁酞半 肤胺基本无效。 在半胧胺与轻基乙酸缩合衍生物中，半胧胺一s一轻基 乙酸甲醋的活性较大，而半胧胺三硫代碳酸盐活性较小， 用350mg压g可保护照射小鼠75%。 (钓不含氨基的烷基硫醉最重要的是1，4一二硫代 又 讥ISH 苏搪醇L3483一12一3〕，结构式为:eHZ(CHOH): } SH 称为cleland氏试剂，是一种二硫醇化合物，对照射小鼠 能保护约30%。此化合物环化后得其二硫化物〔25902- 99一2〕，可保护照射小鼠56%「〔8〕。 2，3一二琉基丙磺酸钠仁4076一02一2〕，结构式为: cH刃HcHZs仇Na，也是一种二硫醇，化学结构与重金属 {1 SH SH 解毒剂2，3一二琉基丙醇(B AL)近似，也是一个有效的鳌 合剂，其络合物以水溶性形式从体内排出，曾应用于若干 重金属及其混合物中毒的治疗。它对小鼠的毒性较小， LD、为140恤g/kg，并且对大鼠和狗亦有放射防护作用。 表2其它魏荃烷按衍生物 ┌────────────────┬────────────┬───────────┐ │名称 │结构式 │CAS登录号 │ ├────────────────┼────────────┼───────────┤ │3一琉基丙胺或3一氨基丙硫醇，MPA │ H[CMZOHZCHZNHZ │ [462一47一5〕 │ │2一氨基丙硫醇 │ │CH3KHCHZSH │ 【20229一29一5〕 │ │1一氨基一2一琉基丙烷 │ └─}%26 │ 〔598一36一7〕 │ │青霉胺 │┌─┐ NHZ │ [52一67一5〕 │ │DL一反式一2一氨基环己硫醉 ││ CJ3CHCHZNHZ │ [20509一06一2〕 │ │氨基环丁烷硫醇 │└─┘} │顺式[36455一65一gj │ │氨基环丁烷基甲硫醇 │┌─┐ SH │反式[36455一66一0〕 │ │氨甲基环丁烷硫醇 ││ │ CH3 │顺式〔81643一7纽一5〕 │ │半脆胺一N一乙酸 │└─┘} │反式〔59276一24一3〕 │ │2一琉基乙眯 │ CHsC一{HZNHZ │顺式〔40830一54一4〕 │ │2一琉基乙眯二硫化物 │ 1 │反式[59273一23一2〕 │ │硫醚 │ SH │ [19一12一52一3〕 │ │半肤胺一s一轻基乙酸甲醋 │ 月NH， │ 〔44959一28一0」 │ │半肤胺三硫代碳酸盐 │ 、，2一、SH │ 〔32641一24一0〕 │ │ │ ，NH， │ [15547一18一9〕 │ │ │ 、SH │ │ │ │ ，NH， │ │ │ │ 、CHZ SH │ │ │ │ ，CH，NH， │ │ │ │ 、SH │ │ │ │ CHZC()OH │ │ │ │ } │ │ │ │HSCHZCHZNH │ │ │ │ NH │ │ │ │ l │ │ │ │ HSCHZCNHZ │ │ │ │ HZNCHZCHZSR │ │ │ │H《X二HC00CH3 │ │ │ │ } │ │ │ │ SCHZCHZNHZ·HCI │ │ │ │ S │ │ │ │ l │ │ │ │ H3N CHZCHZS(名一 │ │ └────────────────┴────────────┴───────────┘ 4. L2.二硫化物 肌胺即双(2一氨乙基)二硫化物「51一85一4〕 (HZNCHZCHZS)2是两个分子的半胧胺经氧化缩合而成。 其游离碱为水溶性液体，通常用其结晶态的二盐酸盐 [56一17一7〕。此化合物急性的毒性较小，效价与半胧胺相 近川，而且对小鼠、大鼠、豚鼠、狗口服均有效。 小鼠受钻一60F射线照射前半小时灌服盐酸胧胺，可 使照射后30天的半数致死量由4.50士0.14Gy提高到 5.50士0.16Gy，DRF为1.22。能使受58%致死量y射线 照射30天的狗的存活率提高31%，使放射病极期症状 发生率下降30%，出血、食欲减退、拒食的出现时间后 延约2天，使照射8天以后的白细胞数都高于不给药的 对照组。对于受70%致死量回旋加速器快中子照射30 天的狗，盐酸肤胺能使其存活率提高25%。也能使核爆 炸时受100%致死量的，射线和中子混合照射的狗提高 存活率31%。子宫颈癌患者放疗前口服此药，血液白细 胞数下降程度有所减轻，回升较快;外周血淋巴细胞染 以一’CHZNH”HC’ ’C00H 由于不对称二硫化物倾向于歧化而产生对称二硫化 物(特别是在碱性条件下)，因此前者在生理条件下实际 上是和对称二硫化物联合起作用。 ZRSSR‘干==已RSSR+R‘SSR‘ 4.1.3.硫代硫酸醋和硫代磷酸醋 SCHZCHZNHZ·HCI 后者结构为: 0 l HCI·HZNCHZCHZS~笑】 } SCHZCHZNHZ .HCI 后者有防护作用，而前者几乎无效。 混合的不对称的二硫化物包括芳香族混合二硫化物 和脂肪族混合二硫化物，只有少数有效，如磷(公氨乙基 二硫)苯甲酸盐酸盐〔1204一52一叼: 色体畸变率及骨髓分裂细胞畸变率降低，骨健退变细胞 的数目亦较少。据报道将胧胺与DOwex50树脂结合，能 进一步延长和提高其辐射防护作用。胧胺的作用机制可 能是在体内还原成半胧胺后发挥作用。亦有人认为胧胺 与ONA络合使后者螺旋结构稳定而保护DNA。亦有认 为与释出内源性儿茶酚胺有关。 胧胺的N一取代衍生物，包括一系列N一杂环氨乙基 二硫化物，其作用均未超过胧胺本身。有控制地氧化胧 胺二盐酸盐，产生2一氨乙基一2一氨基乙烷硫代亚磺酸盐二 盐酸盐，及其相关的硫代磺酸盐[81643一76一7〕。前者结 构为: HCI·HZNCHZCHZ导=城〕 (l)硫代硫酸醋有机硫代硫酸醋又称布氏盐 (Bunte氏盐)，它不像硫醇那样易被空气氧化，而且制成 碱性盐后能溶于水。在体内和体外条件下都能与琉基形 成混合二硫化物: RS气+R‘550犷一己RSSR‘十50犷 其毒性通常比相应的硫醉低，有的化合物的放射防护活 性与相应的硫醇近似。硫代硫酸酷防护剂如表3所示。 2一氨乙基硫代硫酸是一种有效的放射防护剂川。腹 腔注射巧omg/kg可保护受致死量照射小鼠73%;口服 对照射6~SGyx射线的小鼠有效时间可达6h以上，也 表3硫代硫酸醋防护剂 ┌────────────────┬────────────┬────────┐ │名称 │结构式 │CAS登录号 │ ├────────────────┼────────────┼────────┤ │2一氨乙基硫代硫酸 │ HZNCHZCHZSSO3H │[2937一53一3〕 │ │1一氨基丙烷一2一硫代硫酸 │ HZNCHZCHSS03H │[2403一划一l〕 │ │2一氨基丙烷一1一硫代硫酸 │ 1 │[2403一32一9〕 │ │2一癸氨基乙烷硫代硫酸 │ CH3 │[3752一5一0」 │ │ (代号wR1607) │ HZNCHCHZSS03H │〔23464一46一2〕│ │夕一(4一苯丁基)氨基乙烷硫代硫酸 │ } │[7 176一65一oj │ │2一肛基乙烷硫代硫酸 │ CH3 │〔1637一71一4」 │ │s一磺基半脱胺酸 │ 冲一(10NH │[73sx一67一l〕 │ │半肤胺酸硫代硫酸钠 │ } │ │ │ │ CHZCHZSSO3H │ │ │ │CoHS(CHZ);NH │ │ │ │ } │ │ │ │ CHZCHZSS03H │ │ │ │ HZNCNHCHZCHZSSQ3H │ │ │ │ l │ │ │ │ NH │ │ │ │ HZNCHCHZSS03H │ │ │ │ 1 │ │ │ │ C(X〕H │ │ │ │ H:NCHCHZSS03Na │ │ │ │ } │ │ │ │ C00H │ │ └────────────────┴────────────┴────────┘ 能减轻x射线照射小鼠骨髓的染色体畸变。本化合物与 大鼠的组织匀浆保温，能与蛋白质的琉基通过非酶反应 生成半胧胺和亚硫酸根离子，并进一步生成胧胺、半臃 胺和蛋白质琉基结合的二硫化物等。 3一氨丙基硫代硫酸「13286一24一3〕是2一氨乙基硫代硫 酸的高级同系物，其放射防护作用低于2一氨乙基硫代硫 酸和半胧胺。在异构体1一氨基丙烷一2一硫代硫酸和2一氨基 丙烷一l一硫代硫酸中，后者的防护活性较好。当化合物中 的氨基和硫代硫酸基团间的亚甲基增至4以上时，其放 射防护活性丧失，此与氨烷基硫醇类相同。 曾合成100多个N一烷基化一2一氨乙烷硫代硫酸衍生 物。随着烷基链长的增加而失去水溶性成为蜡状物。但 在这些不易溶于水的化合物中，有些具有较高的放射防 护活性。2一甲氨基乙烷硫代硫酸「100住68一6〕对小鼠的 防护效果与其母体相同;2一庚氨基乙烷硫代硫酸〔1 191- 49一7」亦有效;而用2--癸氨基乙烷硫代硫酸smg/kg的小 剂量可保护照射小鼠的90%。 在N一苯烷基氨基乙烷硫代硫酸中，最有效的是N- (4一苯丁基)氨基乙烷硫代硫酸。如在其苯环上加上对甲 氧基得N-，一(4一甲氧苯基)丁基」氨基乙烷硫代硫酸 [21208一80一叼，其活性进一步提高。 曾制备过多种将硫代硫酸酷上的氨基改为眯基的化 合物。其中许多在眯基上用烷基、环烷基、环烷基烷基、 芳烷基取代的衍生物有良好的防护作用。尤其是以类裕 结构基团取代的化合物的效果较佳。将眯基进一步改为 2一氨基踪的化合物，只有少数有弱的放射防护作用。而用 2一弧基乙烷硫代硫酸100mg/kg可使受致死量照射的小 鼠存活80%。进一步改变肛基结构或使N一S距离超过2 个亚甲基，都可使化合物的活性明显下降。 此外，由氨基酸衍生的硫代硫酸酷的放射防护作用 有限。例如半胧氨酸的硫代硫酸酷、即S一磺基半胧氨酸 具有弱的防护作用;半胧氨酸硫代硫酸钠照射前给药亦 有效。 (2)硫代磷酸酷将硫醇类放射防护剂改造成硫代 磷酸酷有良好的防护效果。硫代磷酸醋化合物与二硫化 物和硫代硫酸酷不同，它不起典型的亲硫性取代作用而 产生混合二硫化物。它可以被酸很快水解生成相应的游 离硫醇;也可以被人的红细胞、牛脑或大鼠肝的匀浆、以 及碱性磷酸酶等通过酶催化作用生成硫醇和正磷酸盐。 工959年首次制备了2一氨基乙烷硫代磷酸钠〔3724- 89一8」，代号wR638仁，。l，结构式:HZNcHZcHZs阶。HNa， 它是半胧胺的硫代磷酸醋化合物。具有良好的放射防护 作用，能使受致死量照射小鼠存活95%以上，口服效价 亦高于半胧胺。对大鼠的最有效防护时间是照射前60~ 9腼in给药。对DNA分子的;射线损伤也有保护作用. 2一氨基乙烷硫代磷酸钠的N一取代衍生物许多是无 效的，.但值得注意的例外是l一金刚烷基衍生物和一些相 关的脂环化合物，它们有中等的活性。而将它的主链延 长为3个碳原子的同系物无效，若再在c一2键接一个经 基，其活性又恢复，但口服仍无效。在一系列如 HZN‘cH”·丫HCHZsPO’HZ型的“一2一分二氨烷基硫代磷 NHZ 酸中，如果用药量200一4oomg/kg，大多数有89~100% 的抗放射活性，但口服无效。2一肛基乙烷硫代磷酸醋 〔54978一25一5」和3一孤基丙烷磷代磷酸醋分别保护照射小 鼠97%和80%。也曾合成过许多眯基一硫代磷酸醋，其中 眯基上接有金刚烷基的化合物效果较佳。 一系列含有2一(*氨烷氨基)乙基的硫代磷酸HZN (CH:)。NHCHZCH?SpooHZ和2一(，氨烷氨基)丙基的硫代 磷酸HZN(CHZ).NHCHZCHZCHZSp03H:是较有价值的放 射防护剂。它们的特点是当前者中，一2~6，后者中，~ 2，3时毒性较低，效价较高。而相应的硫代硫酸醋无效。 其中2一(5一氨戊氨基)乙烷硫代磷酸〔20724一76一9〕对受 x线或中子照射的小鼠有良好的放射防护能力，使造血 器官和胃肠道损伤减轻。 在这类化合物中最有效的一个可能是2一(3一氨丙氨 墓乙烷硫代磷酸[41510一53一6〕，其结构式为 HZNCHZCHZCHZNHCHZcHZSpo3HZ，代号wR2721，世界卫 生组织命名为amifostin沙‘〕。其结构中含有精胺基团，而 后者也有放射防护作用。wR2721对受，和x射线照射 的小鼠、狗和称猴都有防护作用，300mg/kg能保护照射 小鼠86%，腹腔注射D孙值可达2.7，口服亦有效。对 受裂变中子或x射线照射小鼠的肠道也有保护作用。能 促进照射大鼠创伤的愈合，提高免疫机能的辐射抗性。给 小鼠局部用药对皮肤无保护作用。wR2721己试用于肿 瘤放疗和化疗病人，它对肿瘤组织没有或只有微弱的保 护作用(因不同肿瘤而异)，但毒副作用较大，且需静脉 滴注给药。 4. L4.硫腥衍生物 在硫脉衍生物中，硫脉〔62一5尽6」本身是发现较早 的有放射防护作用的化合物，在剂量较大(1800~ 25oomg/kg)时对小鼠有效〔‘2]。甲基硫脉〔2986一19一s〕、 乙烯基硫脉〔96一45一7〕、甲基异硫脉〔2986一19一8〕和乙 基异硫脉「2986一20一l]对受x射线照射的小鼠有防护活 性，而且毒性较低。一系列的含磷烷基异硫脉，例如S- 乙基异硫脉乙基亚磷酸盐〔16400一82一1〕于大鼠照射夕射 线gGy前腹腔注射有效。 氨烷基异硫脉中，尤受重视的是2一氨乙基异硫服澳 化物氢嗅酸盐[56一0一o〕i，3〕: NH 。r二。ZNeHZeH灵NH2.。Br，简称二，商品名·克 脑迷”，是放射防护剂发展过程中的一个重要化合物。 AET在水溶液中，尤其当接近中性时，会发生分子 重排作用，经过中间体二氨基唾哇烷生成2一琉基乙肛 〔119冬74一5〕，简称M印，又称2一肛基乙烷硫醇。此过程 称为内转移肛化作用。另外，上述中间体在酸性的催化 下，失去钱离子而生成2一氨基一2一唾哇琳[1779一81一3」。 CHZ一CH: 干HZ巧H， 件c之 HNesweeeC.S }} NS 、/ C 、{ NHZ 0 HCI 100~400mg/kg对x射线照射小鼠有25~45%防护作 用。 由半胧胺或它的琴取代衍生物与醛或酮反应，制得 唾哇烷(四氢唆哇): 2-{HZ IS \ l剑 H 15\ ，Ck H:扩、H左 〔 HZN NH 。kJLJou_。。_。。二。，0。。n竺丝.cH ·、‘，11一‘一‘曰1·，’、执‘“一} RN 1.产 CHZ一CH N卜n N浪 汗/ AET250mg/比可保护受致死量照射小鼠88%。对小 鼠的DRF值可达2.1，对另一品系小鼠则为1.45。以摩 尔为单位比较，它比半胧胺效果稍佳。AEr亦能减轻辐 射对生殖系统的功能性和遗传性损伤，对淋巴组织和骨 筋损伤的DRF值约为2。对大鼠和猴亦有放射防护作用， 而狗对AET的耐受性很差。据报道，将A盯的氢澳酸盐 改为三磷酸腺普盆(adeturon)后有所改进，后者对人的 血淋巴细胞染色体畸变有保护作用。 2一疏基乙肛在上述反应溶液中极难分离(但可以作 为硫酸盐或三硫代碳酸盐被分离)，它的氧化型，即双 (2一肛乙基)二硫化物[1072一13一5」: C /\ R护RI， 其放射防护作用可能是由于在体内唾哇烷打开环而生成 氨基硫醉。实验表明唾吐烷2一位取代物的放射防护作用 和其水解速度是相关的。2一位取代基对化合物活性的影 响大于3一位.4一位，5一位的取代基团。其中2，2一二甲基 唾哇烷盐酸盐(DMTD)〔19351一18一9〕的效果较好[，5〕，肌 肉注射、口服，皮肤涂抹都有效。除对小鼠、大鼠有效 外，对狗照射犷射线3.25cy前15~静脉注射IOOIn名/ kg活存6/8;将药物溶于二甲基亚矾于照射前3h皮肤涂 抹亦活存6/8;照射前4~6h口服，其肠溶胶囊200m8/ kg活存5/8，而只给抗生素的照射对照组狗活存1/10。 对狗照射3.50Gy前2或6h肌肉注射150叱/kg，并在照 射后服用抗菌素，给药组各活存5/7和2/8，而对照组8 只狗全部死亡.放疗肿瘤病人口服DMTD可减轻放疗副 反应，并减轻放疗及化疗肿瘤病人的白细胞降低。 NH l NCNHCH，CH:S 〕2，”·E。。6E。的”“贝“易“”， n乙 H 卜，.IL 且稳定。它能保护小鼠的骨髓和胃肠道的放射损伤。 3一氨丙基异硫脉澳化物氢澳酸盐「7072一峨o一4」亦有 放射防护作用，以摩尔为单位也稍优于半胧胺，其内转 移弧化作用较人卫T慢。2一氨丁基异硫脉澳化物氢澳酸盐 〔33977一39一8]也是有效的防护剂。在AET系列中，当主 链长度超过3个碳原子后放射防护作用消失。 4.1.，.峨哇琳和峨哇烷 在一系列唆哇琳(二氢唆哇)化合物中，较有效的 是上述的A盯在pH为2.5时形成的2一氨基一2一唆哇琳， 可使照射小鼠存活35~70%[，‘]。它的5一甲基一〔10416- 80一5」和5一经甲基t35525一88一3〕衍生物对X射线照射 小鼠亦有效。在成系列的23个唆二哇化合物中，效果较 好的是2一氨基一l，3，4一唾二哇一5一硫酮盐酸盐[59909一21- 6〕: 4. L6.硫辛酸及其衍生物 硫辛酸[62一46一4」， 严~2万什-(cHt’‘一~，’p6’8一二硫辛酸的 S”一-一S 简称。有人将其列为脂溶性维生素，是三梭酸循环的丙 酮酸氧化酶系统的一个辅酶，是含有两个二价硫的化合 物。国外曾报道在照射前给药有微弱的放射防护作 用.”J。对照射5.招y的小鼠于照前10m仇给药，对肝、 脾、肾有保护作用。中国学者对硫辛酸的化学结构加以 改造，即将由硫辛酸改造成中性的酞胺，并于胺基上键 接两个乙基得N，N一二乙基硫辛酞胺，是照射前肌肉注 射有效而无毒副作用的放射防护剂[l7〕。小鼠受8.50Gy (L玖。3。)的:射线照射前10min腹腔注射55~21腼‘/ kg，可提高存活率40一50%，其DRF为l‘34。狗在照射 前}一9h使用本药都有一定防护作用。例如照射2.75Gy (LD。。/:。)，射线前Zh肌肉注射20或40m琴/kg，可使存活 率分别提高40%和妇%。 这一药物对造血组织有显著的保护作用。能提高照 射动物外周血白细胞的数目，提高骨健有核细胞数和骨 髓DNA含量，提高造血组织对”Fe的利用率。 曾在健康人和放疗肿瘤病人中试用此药，包括一次 和多次肌肉注射120余例，表明人体对其耐受良好。经 放疗食道癌病人试用表明，该药可减轻放疗所致外周血 白细胞下降的程度，降低淋巴细胞染色体畸变率，而药 物对肿瘤的放疗效果经x线照相检查表明没有影响。 此外，硫辛酸钠的聚合体(聚硫辛酸钠)的活性显 著大于硫辛酸单体，能使受照射小鼠的cFu一s和骨髓有 核细胞数显著高于对照组，给狗照射前或照射后给药，都 有较显著的防治作用。 4. 2.含硒和金属元素化合物 用硒原子代替一些有效的含硫放射防护剂，也有显 著的放射防护作用。例如AET的硒类似物2一氨乙基异硒 脉[1704一04一7〕对小鼠有效。硫脉的硒类似物硒脉[630- 1D一4〕对受7. SGy:射线照射大鼠有保护作用。氨基硒脉 Se [2 1 198一79一8:，。ZNNH达NH:，皮下注射4mg/kg可保护 受X射线照射6.olGy大鼠的50%。一些无机硒化合物， 如硒酸钠[13410一01一O〕亦能减轻哺乳动物和酶的辐射损 伤。 铿化合物已在临床上用于治疗白细胞减少症。大鼠 受照射7.OGy后用碳酸锉〔55峨~13一2〕治疗，能使白细胞 恢复加快。锉亦能刺激离体培养的小鼠骨髓细胞的增殖。 含铜的化合物双(3.5一二异丙基水杨酸)铜(l)，简 称Cu’(3，6一dipe)2，具有类似超氧化物歧化酶(s0D)的 过氧化物歧化作用。小鼠在受致死量照射前3或24h皮 下注射6.49mmof/kg可分别存活33%和58%。在小鼠受 照射前给予低于毒性剂量的二氯化锰(MnclZ)仁7773一01- 5〕，可使存活率由对照的8%提高到80%，报告者认为 其作用是通过诱导产生金属麦硫因(metallothiond。，一种 富含琉基的低分子量蛋白质)而列入抗氧化生物防御剂 (antioxidative biophylactiea罗nt)中。 此外，在小鼠受照射后整个观察期内，在饮水中加 入天冬氨酸的钾、镁、铜、锌、锰、钻盐，能提高白细 胞数、红细胞数、脾脏重量、脾脏内源性造血灶数、胸 腺重量及59Fe掺入红细胞的水平。 4.3.雌激素和其它激素 自从X射线应用于医学并观察其生物效应后，人们 很早就发现雌性的放射敏感性稍低于雄性。1938年即有 文献报道苯甲酸雌二醇[50一50一O」(一种雌性激素化合 物)对小鼠有放射防护作用[l‘〕，但未进行足够的进一步 研究。中国作者考虑到雌激素还有升高外周血白细胞的 作用，以及怀孕动物的放射耐受性又进一步有所提高的 事实，对这类化合物十分重视，进行了较全面的研究，包 括对放射损伤的防治作用、毒性和副作用、药物代谢、临 床试用等。发现它对照射前或照射后给药都有效，且药 物有效时间较长，药效高而稳定，有效药量的毒副作用 不大。以雌三醇〔5压27一l〕为例，对受80%左右致死剂 量y射线照射的狗，从照射前6d到照射后6d内，每只狗 一次注射雌三醉10mg，可使存活率提高30~67%，其中 照射前36h或照射前3d给药分别提高存活率67写和 53%。照射前15d给药亦可提高存活率16%，照射后给 药可提高存活率33~切%。药物剂量在每只狗5~20mg 范围内都有效，但以10mg的效果最佳。照射前和照射后 各给药1次，效果可进一步提高。雌三醇对不同性别动 物均有效，但对雌狗的效果稍低于雄狗。 给10名健康人肌肉注射雌三醉IOmg。给药前及给 药后36h各抽取1次静脉血，血样分别在体外照射5.16 又l。~Zc/kg(2。0R)。结果表明给药后的血样经照射后淋 巴细胞染色体畸变率显著低于给药前的血样。 雌三醉曾在82例x射线放疗食道癌病人(其中22 例为对照组)中试用，每次1.0~7.smg，共用14次，能 减轻白细胞数、中性粒细胞和淋巴细胞绝对值的降低，其 中以每次用smg的效果最好。当放疗总剂量达30Gy时， 用药组的淋巴细胞染色体畸变率也低于对照组。此外还 研制了一些供口服使用的雌激素衍生物。雌三醉曾用于 受约5.22Gy，射线事故照射病人的治疗，也取得良好的 效果〔‘，]。 除雌性激素外，若干蛋白同化激素和胰岛素[9004- 1压8」也有一定的防护效果。 4.4.生物胺 主要有儿茶酚胺和叫噪胺两类。 儿茶酚胺及其衍生物有肾上腺素〔51一43一4〕、去甲肾 上腺素、异丙基去甲肾上腺素等。肾上腺素红[54一06- 8〕是肾上腺素的氧化产物，其衍生物如肾上腺素红缩氨 基脉磺酸钠(Ac一17)【51460一26一5〕，肾上腺素红单眯基 腺甲磺酸钠招一Adchnon)〔4009一68一1」等，都有放射防 护作用。 叫噪胺类有5一轻色胺[50一67一9」(5一HT)仁，口」，5一甲氧 基色胺[66一83一1〕(5一MoT)，色胺[61一54一〕等。 (一)、(2)为5一HT及5一MoT的结构式: N 耐H 咚’(，丫卜了与C日’。)介 \子夕气、N/N企1:、、子沪 H (l) ‘2) 它们都有放射防护作用。其中5一HT和5一MO’r在小鼠、大 鼠、猴中都有效、对小鼠LD钓，的剂量减低系数为1.5~ 2.0。这类药物能降低组织氧张力，减低辐射氧效应。5- HT也是电子供体，对离体细胞亦有放射防护作用。 4.乐中草药和其它天然药物 主要有类黄酮化合物、人参提取物、八角茵香的有 效成分对甲氧基苯丙烯(中国商品名“升白宁”)、若干 细菌多糖(大肠杆菌脂多糖、伤寒杆菌脂多糖等)、真菌 多糖(如银耳多糖、紫芝多糖)、植物多糖(如茶叶脂多 糖等)。对中草药用于放射损伤的防治研究以中国和日本 学者所作的工作较多。其中中国对中草药制剂“208”的 研究较系统全面，是一个照射后口服有效的放射损伤治 疗药物。 狗经 2.65Gy的夕射线照射后sh及4d各口服 “2佣”ZOOmg，能使存活率提高36.6%。小鼠照射7.OGy 后3omin和24h分别灌胃50~250mg/kg，对骨髓和脾脏 造血组织的粒系、巨核及红系三种细胞的再生明显有益， 还能改善照射小鼠和大鼠骨髓的微循环和小鼠微血管的 组织结构。“208”曾在84例乳腺癌和l、l期子宫颈癌 病人中试用。病人在放疗中每周服药l~2次，每次 25Omg，可使白细胞数和血小板数高于不服“208”的对 照组。试用于大剂量事故照射的病人亦取得满意的效 果〔，。]。 呱咤醇[1050一79一9」等。甲基呱咤醉结构为: F.丫-~丫.遵、CHZ，3N CH3 某些干扰素诱导剂，例如泰洛龙(咖。ne)仁27591- 69一11也有放射防护作用。有的作者认为大肠杆菌脂多糖 和灵菌素(产色型神灵杆菌脂多搪)〔82一89召〕的放射防 护活性也是由于诱导干扰素的产生。’ 此外，N一(二甲氨基)乙基叮陡酮、维生素C「50一81- 7〕、乳清酸[65一86一1〕及其某些衍生物，腺嚓吟核昔的 某些衍生物等也有放射防护作用(见维生素)。 5.放射防护荆的作用原理 5.L分子水平 5·LL清除自由基 4.6.其它放射防护剂 高铁血红蛋白形成剂在放射防护剂发展过程中是一 类重要的化合物。其中对氨基苯乙酮[99一92一3〕，尤其是 对氨基苯丙酮[70一69一9」(PApp)， O 。ZN戈飞一遵eHZeo3 效价较高。它们通过造成缺氧减弱辐射氧效应，对小 鼠[2lJ、大鼠和狗有放射防护作用。对成系列的27个 PAPP类似物的研究表明:游离的氨基或经氨基是具备 放射活性所必需的。 抗氧化剂酸(没食子酸)衍生物如酸钠[2053- 21一6」和酸丙醋〔121一79一9〕有放射防护作用。 有丝分裂抑制剂，例如三甲基秋水仙素甲醋[3476- 50一4〕和秋水仙胺[477一30一5〕，单独使用或与半胧胺共 用都有放射防护作用。 精神药物和安定药，一般照射前3~4h给药有效。其 作用可能与抑制下丘脑和代谢、造成低氧有关。下列化 合物有不同程度的效果:利血平[50一55一5〕、利血平一N- 氧化物〔474一48一6〕、氯丙哮[50一53一3〕、氯唾吨[982一24- l〕、盐酸甲硫哒嗓[50一52一2〕、泰尔登(氯丙硫葱)〔xx3- 59一7〕、盐酸三氟唾吨〔2709一56一0]、利眠宁〔438一41一5]、 安定[439一14一5]、丙咪嗦〔5压49一7〕、三甲丙咪嗓〔739- 71一9〕、硫喷妥[7冬75一5〕、苯环己呱陡[77一10一1]，甲基 电离辐射的间接作用是通过水的射解产物损伤生物 机体。许多有效的含硫放射防护剂是经自由基、氢原子、 水合电子等水自由基的极有效清除剂。例如半胧胺、肤 胺、AET、wR2721、二乙基二硫代氨基甲酸钠、咬喃硫 胺(长效维生素B，)等含硫化合物能有效地清除水自由 基，而减轻稀水溶液化学模型中溶质的射解。给小鼠以 这些化合物的有效放射防护剂量后，药物在小鼠体内的 浓度可以达到甚至远远超过它们对化学模型的有效保护 浓度。但是，机体中生物分子在水或其它基质中的浓度 一般高于上述稀溶液化学模型中溶质的浓度，从而降低 了整体中防护剂—生物分子的相对比例。另外有实验 表明:半胧胺对离体大分子的最低有效浓度为10mM，但 对放射引起的细胞死亡，3mM即有良好的保护作用。因 此放射防护剂可能浓集于重要靶子的周围，而不是完全 均匀地分布于细胞的水分中[22〕。 将DNA作为靶子的模型实验表明，许多最有效的能 清除自由基的放射防护剂能与DNA形成某种复合物，而 使防护剂能在这一要害部位有效地清除自由基。例如一 些有效的氨基硫醇及其二硫化物，wR2721 (HZNeHZeHZeHZNHeH之eHZs阳3H2)或其在体内形成的 游离硫醇都能与DNA结合。当然与DNA结合不是放射 防护作用的普遍要求，如在N一杂环氨乙基二硫化物中， 与DNA结合的能力和放射防护作用就不一致。 5.L2.氢转移 从2. 1.中可以看到辐射能引起生物靶子失去氢原 子，而琉基放射防护剂能提供氢原子给失去氢原子的靶 子，这是一种修复过程，如2.1.中的反应式(5)所示。 氢原子的转移常与自由基的清除同时存在，后者是 一种竞争性的防护作用，而氢转移是一种复原性的防护 作用。对离体细胞培养实验获得的存活曲线形状的分析， 可以区别出这两种类型的防护作用呻〕。曲线上出现的 “肩部”可能表明防护作用涉及防护剂与靶子竞争辐射产 物，即清除作用;而存活曲线呈直线的出现被认为是表 示放射损伤的修复，可能是通过氢原子转移。 5. L3.混合二硫化物假说 本假说认为硫醇放射防护剂能与细胞中含有一sH 和一S一s一的物质，例如蛋白质上的琉基形成混合二硫 化物山〕。如果硫醉放射防护剂以RsH表示，含琉基的蛋 白质以PSH表示，则此混合二硫化物就是R一s一s一P。 这种混合二硫化物是暂时性的，体内的谷胧甘肤还原酶 能将其还原成原状。 对于辐射的直接作用，例如辐射造成蛋白质分子电 离、即失去一个电子时，双硫键上的电子易于移动，补 充蛋白质分子中失去的电子，从而避免蛋白质分子发生 键的断裂。 对于辐射的间接作用，混合二硫化物中的两个硫原 子易于和自由基起反应而产生化学变化。由于两个硫原 子中有1个是来自防护剂，这样就代替了部分生物靶子 的硫起反应而达到保护作用。 实验表明:体内形成混合二硫化物的时间和防护剂 的最有效防护时间是一致的，而且效价较高的含硫放射 防护剂形成混合二硫化物的倾向也较大。对于不含硫的 DNA，防护剂可以通过与核蛋白形成混合二硫化物，从 而提高药物在DNA附近的浓度。 5. L4.内源性非蛋白疏基化合物 本假说认为当外源性琉基放射防护剂和细胞中含二 价硫的分子形成暂时性混合二硫化物时，同时释出了还 原性谷胧甘肤[70一18一8」(GSH)或其他非蛋白琉基物质 (NpsH)。本假说认为是这些释出的内源性琉基物质起清 除水自由基的作用。因此，NpSH假说可以解释包括硫醇 在内的放射防护剂对任何生物大分子的保护作用，无论 后者是否含有琉基或双硫键，包括蛋白质、生物膜各种 成分以及核酸。本假说的主要根据是:放射防护剂引起 的细胞琉基浓度的增加与其放射防护功效相一致。一些 化合物如N一(2一琉基丙酞)甘氨酸[1953一02一2〕(MpG)， 它与DNA的结合能力小，但具有与半肤胺相同的防护 DNA单链断裂的效能，可能与其在体内取代出GSH的 能力有关。但是，假说中的谷肤甘肤并不是一个特别有 效的自由基清除剂;而且照射前将NpSH有选择性地氧 化，也不能提高细胞的放射敏感性。可能本假说和混合 二硫化物假说两种机制都存在。 5.2.生理一生化水平 有些放射防护剂在生理一生化水平上的作用机制的 重要性超过分子水平上的机制。另一方面，药物在生理 一生化水平上的作用是以它在分子水平上的作用为基础 的，是它在分子水平上作用的表现。 5.2.1.降低体沮 有些放射防护剂的作用可能与降低体温有关。由于 体温降低导致机体的代谢率降低，使辐射损伤反应进行 减慢而且较不完全，而使辐射损伤的修复更充分而完全. 吩唾嚓类放射防护剂的作用可能与降低体温有关。通常 认为硫醉类放射防护剂降低体温的机制是次要的. 5，2.2.减轻辐射权效应 由2.1.中的(4)式可看出氧能加重辐射损伤(这 与氧是维持生命所必需，因而也是机体从放射损伤中恢 复所必需是两件事)。因此，放射防护剂可以通过减少机 体的氧的摄取、增加氧的消耗、干扰氧的传递、改变有 关酶的活性和代谢功能、造成组织氧分压的降低而减弱 辐射的氧效应。例如放射防护剂对氨基苯丙酮(PAPP)能 使血红蛋白成为变性血红蛋白而失去携氧功能，造成组 织的低氧状态，而达到放射防护作用。 试验一个放射防护剂的作用机制是杏与缺氧有关的 方法是:在高氧压下观察该放射防护剂是否仍然有抗放 射作用。所用的高氧压条件必须是使所试的放射防护剂 不能再引起缺氧。在此条件下出现的放射防护作用应与 减弱辐射氧效应无关。在此条件下疏基放射防护剂仍有 一定的杭放射作用，但亦不能排除减弱氧效应的机制。一 些研究表明:wR2721除能转移氢原子外，它在体内生成 的游离琉基在组织中氧化，可以造成组织微环境的缺氧。 5.2.3.增强机体免疫机能 干扰素[9008一11一1」或者引起机体释放干扰素的药 物，在适当的时间给药可以提高照射动物对辐射的耐受 性。干扰素的作用除调节机体免疫机能外，还能使细胞 周期停留在辐射耐受性较高的阶段上，并诱导内源性硫 醇的释放。 一些免疫增强药、免疫调节药如使用得当，对放射 损伤有中等的防治作用。 5.2.4.保护造血组织，促进其损伤的恢复 造血组织和肠粘膜是对射线十分敏感的组织。放射 防护剂的作用，必然和它们对这些敏感组织的保护有密 切的关系。放射防护剂在分子水平和生理一生化水平上作 用的结果，必然表现为造血等放射敏感组织损伤的减轻 和恢复的加快。中国研究工作者的研究表明:雌激素类 放射防护剂的作用机制，主要不在于减轻造血干细胞的 放射损伤，而是与促进和加速照射后残存造血干细胞的 增殖和恢复有关。例如雌三醉能诱生粒细胞巨噬细胞集 落刺激因子(G林“F)，促进粒一巨噬系统的重建，并有 助于免疫机能的恢复饰1。 6.放射防护剂的其它用途 6.L用于肿瘤放射治疗[z.〕 对恶性肿瘤进行放射治疗时，肿瘤附近的正常组织 不可避免会受到一定程度的损伤，从而限制了照射剂量， 限制了放疗作用的充份发挥。有些放射防护剂能减轻放 疗对正常组织的损伤，包括对放疗时的放射反应和辐射 的致突变、致癌作用，而没有或较少影响肿瘤的放射敏 感性。例如胧胺和若干硫代磷酸酷放射防护剂在临床试 用已获得初步的结果。wR2721能减轻放疗引起的骨髓 抑制，减轻x射线放疗引起的皮肤溃疡。除脱胺外，中 国学者并进一步观察了二乙基硫辛酥胺、若干雌激素化 合物及中草药制剂对放疗肿瘤病人的效果，表明能减轻 放射反应，使血液白细胞的下降减轻、恢复加快，减少 血淋巴细胞染色体畸变率，而对肿瘤的放疗效果没有显 著的影响。 肿瘤的血管分布一般少于正常组织，而且肿瘤组织 主动浓集一些放射防护剂的机制，与正常组织相比常是 不完全的。2一氨基乙烷硫代磷酸钠和2一(3一氨丙氨基)乙 烷硫代磷酸被肿瘤的吸收少于其周围的正常组织。MEc 在肿瘤和正常组织的分布亦表现出较大的选择性。AET 在两种组织中的分布相同，但AET仍可使带有腹水癌细 胞的小鼠照射后的存活时间进一步延长。 6.2.用于肿瘤化学治疗 许多放射防护剂曾试用于肿瘤化学治疗，以减轻抗 癌药的毒副作用，包括近期毒性反应和药物的致突变、致 癌作用。在半胧氨酸的放射防护作用被发现后l年，有 人即观察到它能减轻烷化剂氮芥(HN口引起的白细胞下 降。后来发现A五T也能减轻几种抗肿瘤药对小鼠和大，鼠 的毒副作用。wR2721能减轻肿瘤化疗药的某些副作用， 而对化疗效果没有影响或影响较小。例如它能减轻HNZ 对造血干细胞的毒性，又能加强HN:对白血病细胞的破 坏作用。WR2721和wR1065都能减轻顺式二氯化二氨 铂(即顺铂互)的毒性。wR2721并试用于肿瘤化疗一放 疗的联合应用中。 此外，半胧胺于抗肿瘤药5一氮胞普用药前或用药后 30min内给予都能减轻5一氮胞昔的致畸形作用，但用药 后3h才给半胧胺则无效。这表示5一氮胞昔的致畸形作 用与它产生短寿命的代谢自由基有关。 6.3.抗突变作用 突变形成过程常与自由基的作用有关。而一些放射 防护剂具有清除自由基的作用，因此亦具有抗突变作用。 wR1065能防护辐射或顺铂、争光霉素、氮芥引起的 v79中国田鼠肺成纤维细胞的HGpRT突变。对于v射 线，照射前给药的DMF可达5.。，照射后3h给药的D娜 约等于2。这种保护作用除清除自由基外，可能与细胞修 复过程有关。对裂变中子引起的突变也有同等的保护作 用。对于顺铂，wR1065于用药前或用药后给予都有效， 但在给顺铂前给药的效果优于与顺铂同时给药，而后者 又优于给顺铂后才给药。对于争光霉素和氮芥引起的突 变，wR1065的保护系数为3.3一7.0。此外，半胧胺亦 能防护x射线引起的细胞突变。 6.4.抗细胞转化作用 细胞的癌转化被认为是包括启动作用促进作用及发 展作用的复杂过程。半胧胺在体外和体内实验条件下都 能抑制7，12一二甲基苯并蕙(DMBA)的肿瘤形成作用， 包括减少离体小鼠成纤维细胞中转化点的数目，以及在 体内实验中静脉注射DMBA前给予半肤胺能显著减少 乳腺癌的数目。 wRlo65对辐射引起的离体细胞转化也有保护作 用。此外，对于受照射的离体细胞，加入超氧化物歧化 酶(soD)并保温较长时间也有同样的作用。 6.乐抗致癌作用 由于自由基在肿瘤的启动和促进过程中都起重要作 用，许多有清除自由基作用的放射防护剂能抑制肿瘤的 发生。 用WR2721 400mg/kg于照射前3onun给小鼠注射 能显著降低辐射的致癌作用。新生大鼠受v射线照射前 给予wR2721亦可显著减轻辐射引起的肝细胞癌前变 化，其DMF为9.7。大鼠用N一甲基一Nl一硝基一N一亚硝基 臃(MNNG)处理后，给予半胧胺25星期能显著降低胃 腺癌的发生率，减少腺癌的数目。这一作用可能与半胧 胺能降低胃枯膜细胞的增殖速率也有关系。 6.6.休克的治疗 放射防护剂2一(5一氨戊氨基)乙烷硫代磷酸【20724- 76一9〕(wR2823)，HZN(cHZ)SNHCHZeHZSPO3H，，其相应 的硫醇〔14653一79一3〕(wR1729)，以及后者的二硫化物 四盐酸盐〔31235一39一9](WRx49，024)，仁H，N (c残)s NHcHZcHZS〕2·4HCI，都能竞争性地抑制a-肾上 腺素能受体。其作用大小依次为:wR149，024> wR1729>wR2823，这一顺序恰与它们的放射防护效力 相反。wR2823可用于治疗出血性休克和内毒素休克。 wR149，024能有效地减轻小鼠的过敏性休克，有助于改 善狗的出血性休克。此外，AET亦有类似的作用。 6.7.用于外层空间飞行 从事外层空间飞行的人员，除有振动和加速度造成 的应激反应外，并可以受到电离辐射的照射。将上述三 种损伤因素同时作用于啮齿动物的实验表明，振动和加 速度造成的应激作用对放射损伤的过程没有实质性的影 响。关于放射防护剂在外层空间飞行条件下是否有效的 问题，已经有将动物实验数据外推至人体的研究报告 (见空间化学)。在这方面原苏联已有半胧胺的合剂备用。